“我們不能治好所有高血壓和糖尿病患者，也不能治愈所有乳腺癌患者。但是，我們可以控制高血壓和糖尿病對(duì)人體的危害，也同樣可以設(shè)法控制癌癥。治愈癌癥，與解決癌癥問題，可以是兩件不同的事。”


　　　　文/魯伊

　　多年以后，如果有人試圖編寫一本人類與乳腺癌斗爭(zhēng)的編年史，他或許會(huì)同意，將一個(gè)新紀(jì)元的元年，設(shè)定為2003年。

　　這一年的4月1日，《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，刊登了一篇名為《乳腺癌致瘤細(xì)胞的預(yù)篩》（ProspectiveIdentificationofTumorigenicBreastCancerCells）的論文。

　　在一個(gè)“革命性突破”日益成為實(shí)驗(yàn)室新發(fā)現(xiàn)代名詞的時(shí)代，這篇文章的登場(chǎng)顯得十分低調(diào)。盡管與《科學(xué)》、《自然》同屬綜合性的同行評(píng)議學(xué)術(shù)期刊，PNAS在學(xué)術(shù)界的地位，總有些不上不下的尷尬。論文的5位作者，來自美國密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所，當(dāng)時(shí)并不能算這個(gè)領(lǐng)域中最有名的研究者。而第一作者和實(shí)驗(yàn)的主要設(shè)計(jì)完成者穆罕默德·艾·哈吉（MuhammadAl-Hajj），更不過是實(shí)驗(yàn)室里一個(gè)普通的博士研究生。文章題目的含混不清不說，就連開篇的第一句話，也透著陳詞濫調(diào)的迂腐:“乳腺癌是美國女性最常見的惡性腫瘤，每年有4萬多人因此死亡。”

　　然而，就是這樣一篇按照常理推斷很快便將埋沒于故紙堆中的論文，卻讓羅伯特·溫伯格（RobertWeinberg）做出一個(gè)決定:修改他編著的經(jīng)典癌癥學(xué)教科書——《癌癥生物學(xué)》。

　　羅伯特·溫伯格是誰?名字后面，大可列出一串頭銜:第一個(gè)發(fā)現(xiàn)致癌基因（Ras）和抑癌基因（Rb）的科學(xué)家，第一個(gè)闡述調(diào)節(jié)基因在癌轉(zhuǎn)移中的作用的研究者，麻省理工學(xué)院懷特海德研究院的創(chuàng)立人之一，美國國家科學(xué)獎(jiǎng)和沃爾夫醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的得主……但是，MIT奈特科學(xué)新聞獎(jiǎng)學(xué)金項(xiàng)目主任博伊斯·萊森博格（BoyceRensberger）的一句玩笑或許最能貼切地說明情況:“在麻省理工學(xué)院，如果要評(píng)出最受歡迎的三個(gè)科學(xué)明星，第一是喬姆斯基，第二是伍迪·弗洛斯（WoodieFlowers，曾經(jīng)主持過科學(xué)美國人“科學(xué)前沿”節(jié)目的機(jī)械工程學(xué)教授），剩下的一個(gè)名額，就要看溫伯格和蘭德（EricLander，人類基因組項(xiàng)目負(fù)責(zé)人之一，溫伯格的同事）那天誰的狀態(tài)更好了。”

　　回憶起第一次讀到PNAS上這篇論文時(shí)的情景，身為學(xué)術(shù)泰斗的溫伯格并不掩飾自己的失態(tài):“它就像一顆正好落在我頭上的炸彈。短暫的暈眩后，突然豁然開朗。我認(rèn)為，它絕對(duì)是過去10年中關(guān)于癌癥的最重要的一篇論文。”炸彈爆炸的結(jié)果，是2006年6月出版的新版《癌癥生物學(xué)》。它與舊版的一個(gè)重要差異，便是引入了癌癥干細(xì)胞的概念，用以解釋癌的產(chǎn)生原因。

　　為了理解這一變化的重大意義，我們有必要簡(jiǎn)短回溯一下，科學(xué)界對(duì)人類為什么會(huì)生癌的認(rèn)識(shí)歷程。

　　英文中，“腫瘤”（tumor）一詞，來自拉丁語，意思為腫塊。而另一個(gè)經(jīng)常在專業(yè)文獻(xiàn)中出現(xiàn)的專有名詞“瘤”（neoplasm），則源自希臘語中的“新生物”。在漫長的年代中，人們對(duì)腫瘤的形成原因產(chǎn)生過各種各樣的猜測(cè):病毒或細(xì)菌的感染，異體生物的侵入，道德敗壞的印記……在東漢劉熙的《釋名》中，我們還可以見到這樣的解釋:“瘤，瘤腫也，血液聚而生瘤腫也。”

　　直到19世紀(jì)，解剖學(xué)觀察和臨床研究的進(jìn)展才讓人們認(rèn)識(shí)到，腫瘤并不是異體組織，而是由人體的正常細(xì)胞異常增殖而成?？墒牵枚硕说募?xì)胞，為什么會(huì)突然失去控制，變成瘋狂的癌細(xì)胞呢？
　　溫伯格是最早應(yīng)用基因技術(shù)的突破、對(duì)癌癥產(chǎn)生的分子機(jī)制做出解釋的科學(xué)家之一。他發(fā)現(xiàn)，在正常細(xì)胞的基因組中，存在一些特殊的DNA序列。當(dāng)它們正常編碼時(shí)，產(chǎn)生的蛋白質(zhì)是對(duì)于促進(jìn)細(xì)胞生長增殖非常重要的生長因子、信號(hào)傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子。當(dāng)它們發(fā)生某些異常時(shí)，就會(huì)令細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。這些DNA序列，被命名為“原癌基因”（proto-oncogene）。Ras基因，是其中最重要的一個(gè)。

　　僅有原癌基因的存在，也不足以完成細(xì)胞的大規(guī)模癌變。溫伯格進(jìn)而發(fā)現(xiàn)另外一些調(diào)控細(xì)胞生長與增殖的基因的存在。不過，與原癌基因的作用機(jī)理相反，當(dāng)它們正常編碼時(shí)，可以限制細(xì)胞的生長，而當(dāng)這些基因的兩個(gè)等位基因都發(fā)生突變或丟失時(shí)，它們的功能就會(huì)喪失。位于13q14染色體上調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤密切相關(guān)的Rb基因，和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期及轉(zhuǎn)錄的p53基因，便是兩個(gè)最著名的抑癌基因。

　　在原癌基因和抑癌基因的作用之外，端粒成為他和另外一些科學(xué)家關(guān)注的另一個(gè)重心。在細(xì)胞染色體的末端，有一段名為端粒（telomere）的DNA重復(fù)序列，隨著細(xì)胞的每一次復(fù)制，它的長度都會(huì)相應(yīng)縮短。普通的體細(xì)胞在復(fù)制大約50次后，縮短的端粒就會(huì)令染色體相互融合，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。只有極為特殊的生殖細(xì)胞，因?yàn)榫哂卸肆Ｃ富钚裕梢圆粩嗷謴?fù)縮短的端粒，從而逃脫死亡的命運(yùn)。但是，不知為何，許多惡性腫瘤細(xì)胞也擁有這種獨(dú)特的端粒酶活性。借助它的力量，那些未能得到修復(fù)的受損DNA，一次又一次地復(fù)制下去，遂成無法控制的癌變組織的永生。

　　所有這一切，聽上去，都像是一個(gè)原本善良的人因?yàn)樽非箝L生不老而誤入歧途的古老故事。然而，當(dāng)你仔細(xì)傾聽這個(gè)故事，慢慢地，或許會(huì)產(chǎn)生疑惑。種種細(xì)節(jié)，描述的都是這個(gè)人在路上的故事，可是一個(gè)重要的問題卻沒有得到解答:他為什么走上這條路？

　　傳統(tǒng)而經(jīng)典的解釋，是癌癥的基因突變說。病毒感染，紫外線照射，電離輻射，化學(xué)致癌物，這些環(huán)境因素啟動(dòng)并加速了DNA的損傷。要降低癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，我們首先要御敵于國門之外，然后，是關(guān)門打狗，除惡務(wù)盡。

　　可是，有沒有更好的解釋？

　　在我們聆聽邁克爾·克拉克（MichaelClarke）率領(lǐng)的研究小組所講述的那個(gè)與眾不同的故事之前，或許應(yīng)該先回答一下這個(gè)問題:如果把1萬個(gè)癌細(xì)胞放在培養(yǎng)皿中，里面注入生理鹽水。24個(gè)小時(shí)之后，顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)幾乎所有的癌細(xì)胞都已經(jīng)死亡。是不是可以因此得出結(jié)論，生理鹽水可以抗癌？

　　下一次，當(dāng)你看到某種藥物擁有抗癌功效的宣傳時(shí)，不妨想想這個(gè)問題。

　　答案當(dāng)然是否定的。“因?yàn)樯L環(huán)境不對(duì)了。”腫瘤免疫學(xué)專家、解放軍307醫(yī)院血液內(nèi)科副主任劉廣賢說?？墒?，早在50年代，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)，即便是自體注射，必須一次性向腿部注射106以上數(shù)目的腫瘤細(xì)胞，它們才會(huì)在新的部位開始生長。其后，在小鼠身上進(jìn)行的白血病細(xì)胞移植試驗(yàn)顯示，僅有1%到4%的移植癌細(xì)胞能夠在新的宿主體內(nèi)重新生長。

　　對(duì)于這種情況，一直以來的主流解釋是，所有的腫瘤細(xì)胞都具有分化和生成新的腫瘤的能力，不過，單個(gè)細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期增生分裂的概率卻相當(dāng)之低。

　　然而，在2003年發(fā)表于PNAS的這篇文章中，卻提出了另外一種假設(shè):也許，不同的腫瘤細(xì)胞所肩負(fù)的使命是不同的。也許，在腫瘤組織中，存在著極少一部分特殊的細(xì)胞，它們像組織干細(xì)胞一樣，可以自我更新、能夠大量增殖，還具有分化成不同表現(xiàn)型腫瘤細(xì)胞的能力。也許，這些數(shù)量極少的星星之火，是癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散、經(jīng)歷化療和放療后仍能幸存、并最終蔓延成燎原之勢(shì)的根本原因。

　　為了證實(shí)這個(gè)假設(shè)，研究人員從8名乳腺癌患者的體內(nèi)分離出一種細(xì)胞表面CD44蛋白質(zhì)表達(dá)、CD24蛋白質(zhì)不表達(dá)或表達(dá)水平相當(dāng)?shù)偷哪[瘤細(xì)胞，然后將它們種在基因改造后的小鼠身上。結(jié)果，只需要100到200個(gè)這種細(xì)胞，12周后，就足以在小鼠體內(nèi)長成直徑超過1厘米的乳腺腫瘤。換成表面標(biāo)記不同的其他腫瘤細(xì)胞，雖然種入的數(shù)目增加了上千倍甚至上萬倍，卻不見有新的腫瘤生成。

　　這一實(shí)驗(yàn)，有力證實(shí)了乳腺癌干細(xì)胞的存在，同時(shí)，它也讓許多從前令臨床醫(yī)生困惑不解的問題找到了解答。比如，有證據(jù)顯示，當(dāng)被診斷出患有乳腺癌時(shí)，約有30%的患者骨髓內(nèi)存在微小轉(zhuǎn)移。然而，在5年之后，卻僅有50%左右的患者表現(xiàn)出骨轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)。以往，科學(xué)家猜測(cè)，這或許是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的休眠，但是，新的癌癥干細(xì)胞模式卻給出了另一種解答:轉(zhuǎn)移到骨髓中的腫瘤細(xì)胞可能是具有分化增殖能力的癌癥干細(xì)胞，也可能是不具備這一能力的普通腫瘤細(xì)胞。只有前者會(huì)導(dǎo)致預(yù)后不良的骨轉(zhuǎn)移，而對(duì)后者，大可以置之不理，不必像以往的治療常規(guī)那樣，化療放療窮追猛打。

　　癌癥干細(xì)胞和非干細(xì)胞的區(qū)分，也向傳統(tǒng)的抗癌藥物療效驗(yàn)證體系提出了挑戰(zhàn)。一直以來，研究者和藥物開發(fā)者習(xí)慣以腫瘤的縮小作為化合物是否有效的依據(jù)。然而，不斷有對(duì)照試驗(yàn)表明，一些可以令腫瘤顯著縮小的藥物，卻并不能明顯延長癌癥患者的生存期和生存質(zhì)量。如果引入癌癥干細(xì)胞的理念，一切變得清晰明了:如果藥物不能有效地殺死癌癥干細(xì)胞，僅僅減少普通的腫瘤細(xì)胞是沒有用的。癌癥干細(xì)胞可以迅速增殖，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)。而且，不斷選擇的結(jié)果，還會(huì)令卷土重來的腫瘤細(xì)胞擁有強(qiáng)大的抗藥性，讓化療藥物失去效果。

　　“如果邁克爾·克拉克是對(duì)的，那么，我們也許不需要消滅每一個(gè)癌變細(xì)胞才能治好癌癥。殺死5%的腫瘤細(xì)胞也許就夠了。不過，問題是，怎么找到那正確的5%。”2003年，美國密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的院刊在封面故事的起首這樣頗為樂觀地寫道。

　　對(duì)乳腺癌干細(xì)胞的進(jìn)一步研究顯示，工作量還可以進(jìn)一步減少:在乳腺癌腫瘤中，表達(dá)為CD44陽性、CD24陰性或微弱陽性的細(xì)胞，僅占0.4%到1%。

　　可是，我們真的能夠殺死這不到1%的癌癥干細(xì)胞嗎？溫伯格并沒有在他的著作中給出任何建議。而在劉廣賢看來，“這是非常非常困難的事”。

　　“從造血干細(xì)胞的特性上，我們就可以知道了。干細(xì)胞處于相對(duì)休止?fàn)顟B(tài)，幾乎是天然耐藥。在進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的過程中，我們要給予接近致死量的放射性照射，這種放射量可以將骨髓全部殺死，但是干細(xì)胞依然可以完好無恙。”劉廣賢由此得出結(jié)論，“至少，目前的腫瘤殺滅手段，不足以對(duì)付如此聰明的癌癥干細(xì)胞。”

　　另一個(gè)巨大的問題，伴隨癌癥干細(xì)胞的理論而生。按照傳統(tǒng)的基因突變說，癌癥是可以預(yù)防、也可以避免的。而根據(jù)癌癥干細(xì)胞學(xué)說，當(dāng)我們從一粒受精卵分化成幾個(gè)胚胎細(xì)胞時(shí)，癌癥干細(xì)胞就已經(jīng)與我們同在。它的表現(xiàn)型可以與正常的細(xì)胞一般無二，但是內(nèi)在的基因型卻決定了，不知在什么時(shí)候，它將開始悄悄地增殖分化:生成一個(gè)與自己一模一樣的干細(xì)胞副本，不斷地自我更新，與此同時(shí)，分化為普通腫瘤細(xì)胞，侵入身體組織……

　　對(duì)于307醫(yī)院乳癌科主任江澤飛來說，這樣的真相，并不可怕。他已經(jīng)不再是20年前，那個(gè)剛剛從第一軍醫(yī)大學(xué)畢業(yè)、把“手到病除”當(dāng)成至高理想的小醫(yī)生。2004年，在昆明舉行的第7屆全國臨床腫瘤學(xué)大會(huì)上，自姚開泰院士的口中，江澤飛第一次了解到克拉克的研究小組在乳腺癌干細(xì)胞領(lǐng)域的突破。盡管他立刻意識(shí)到，這很可能將帶來乳腺癌治療甚至所有癌癥治療方法和理念的一場(chǎng)徹底革命，但這場(chǎng)革命最核心的醫(yī)療價(jià)值觀轉(zhuǎn)換，早在幾年前，他還在美國希望城癌癥研究中心（CityofHopeComprehensiveCancerCenter）進(jìn)修時(shí)，便已完成。承認(rèn)在某些問題上的無能為力，反而可以把更多的精力投入到可以收到成效的領(lǐng)域上去，比如，運(yùn)用最新的基礎(chǔ)研究結(jié)果更準(zhǔn)確地對(duì)乳腺癌的病程和預(yù)后進(jìn)行判斷，溫和的、個(gè)體化、規(guī)范化乳腺癌治療標(biāo)準(zhǔn)的推行，放大“病人”二字中“人”的一面，強(qiáng)調(diào)與疾病的長期和諧共存，幫助更多的人獲取可以與國際接軌的治療……

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