藥品補(bǔ)充申請申報(bào)指南
藥品補(bǔ)充申請申報(bào)指南 一、報(bào)SDA批準(zhǔn)的注冊事項(xiàng)： 1、持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請?jiān)撍幤返呐鷾?zhǔn)文號 指新藥研制單位獲得新藥證書時(shí)不具備該新藥生產(chǎn)條件，并且沒有轉(zhuǎn)讓給其他藥品生產(chǎn) 企業(yè)的，在具備相應(yīng)生產(chǎn)條件以后，申請生產(chǎn)該新藥。 資料要求： 1.藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件，同時(shí)提交新藥證書原件 2.證明性文件：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照 3.修訂的藥品包裝標(biāo)簽樣稿（附詳細(xì)修訂比較說明） 4.樣品自檢報(bào)告（3批） 5.現(xiàn)場考察報(bào)告表 6.省所檢驗(yàn)報(bào)告（3批） 注意事項(xiàng)：新藥證書持有人應(yīng)共同提出此項(xiàng)申請，即申請表中均應(yīng) 填寫并共同蓋章 2、使用藥品商品名稱 資料要求： 1.藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件 2.證明性文件：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照、 商標(biāo)查詢或注冊證明 3.修訂的藥品說明書樣稿（附詳細(xì)修訂比較說明） 4.修訂的藥品包裝標(biāo)簽樣稿（附詳細(xì)修訂比較說明） 注意事項(xiàng)： 1.藥品商品名稱僅適用于新化學(xué)藥品、新生物制品。 2.中藥不允許使用商品名。 3.不同規(guī)格使用一個(gè)商品名。 4.商標(biāo)查詢或受理注冊證明的單位與申報(bào)人不一致，則需提供授權(quán)申報(bào) 人使用該商標(biāo)的合同（原件），同時(shí)在申請表的申請理由中注明。 5.商品名基本原則：商品名不能包含以下文字：有暗示療效作用、有夸大或褒揚(yáng)藥品作 用、有該藥品通用名稱、有生產(chǎn)單位名稱、包含數(shù)字等。 6.新藥擬使用商品名，應(yīng)當(dāng)由藥品生產(chǎn)企業(yè)在申請新藥注冊時(shí)一并提出。 7.設(shè)立監(jiān)測期的新藥，在監(jiān)測期內(nèi)，申請人可以按照補(bǔ)充申請的要求申請?jiān)黾由唐访?監(jiān)測期已過的藥品不再批準(zhǔn)增加商品名。 8.不設(shè)立監(jiān)測期的新藥，自批準(zhǔn)首家注冊后，2年內(nèi)申請人可以按照補(bǔ)充申請的要求申請 增加商品名；超過2年不再批準(zhǔn)增加商品名。 9.新藥保護(hù)期、過渡期已過的藥品不再批準(zhǔn)增加商品名。 3、增加藥品新的適應(yīng)癥或者功能主治 只能由藥品生產(chǎn)企業(yè)提出申請。 資料要求： 1.藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件 2.證明性文件：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照、 3.修訂的藥品說明書樣稿（附詳細(xì)修訂比較說明） 4.修訂的藥品包裝標(biāo)簽樣稿（附詳細(xì)修訂比較說明） 5.藥理毒理研究資料 6.臨床研究資料 其藥理毒理研究和臨床研究應(yīng)當(dāng)按照下列進(jìn)行： (1)增加新的適應(yīng)癥或者功能主治，需延長用藥周期或者增加劑量者，應(yīng)當(dāng)提供主要藥效 學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料、一般藥理研究的試驗(yàn)資料或者文獻(xiàn)資料、急性毒性試驗(yàn)資料或 者文獻(xiàn)資料、長期毒性試驗(yàn)資料或者文獻(xiàn)資料，局部用藥應(yīng)當(dāng)提供有關(guān)試驗(yàn)資料。臨床 研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)，試驗(yàn)組病例數(shù)不少于300例。 (2)增加新的適應(yīng)癥，國外已有同品種獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥者，應(yīng)當(dāng)提供主要藥效學(xué)試驗(yàn)資 料或者文獻(xiàn)資料，并須進(jìn)行至少60對隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。 (3)增加新的適應(yīng)癥或者功能主治，國內(nèi)已有同品種獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥 者，須進(jìn)行至少60對隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，或者進(jìn)行以獲準(zhǔn)使用此適應(yīng) 癥的同品種為對照的生物等效性試驗(yàn)。 注意事項(xiàng): 1.需要說明的是，法規(guī)此處未明確增加適應(yīng)癥但不需要延長用藥周期或者增加劑量的情 況。國家藥審中心網(wǎng)站曾公布審評人員如下觀點(diǎn)可參考：根據(jù)安全有效的評價(jià)原則，此 類申請應(yīng)提供主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，并進(jìn)行臨床研究。在未有明確要求以前 ，原《中(化)藥新藥臨床研究的技術(shù)要求》規(guī)定五類新藥應(yīng)進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)組不 少于100例，主要病證不少于60例）的要求，可作為參考，今后如有新的要求，應(yīng)當(dāng)按照 新的規(guī)定執(zhí)行。此病例數(shù)僅為最低病例數(shù)要求，具體試驗(yàn)中樣本量還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求 。 2.此項(xiàng)申請常見問題是企業(yè)未提供臨床前研究資料（即6號資料），造成注冊全過程時(shí)間 的延長。6號臨床研究資料的申報(bào)應(yīng)當(dāng)按照中藥、天然藥物、化學(xué)藥品、生物制品申報(bào)資 料項(xiàng)目中的要求，在臨床研究前后分別提交所需項(xiàng)目資料。要求提供臨床研究資料，但 不需要進(jìn)行臨床研究的，可提供有關(guān)的臨床研究文獻(xiàn)。以上幾種情況均應(yīng)進(jìn)行臨床研究 ，故應(yīng)提供相關(guān)臨床方面資料（包括立題目的與依據(jù)、臨床研究資料綜述、臨床研究計(jì) 劃與研究方案、臨床研究者手冊等）。 3.以下情況應(yīng)屬于增加適應(yīng)癥：（1）原功能主治為中醫(yī)術(shù)語描述，申請?jiān)黾游麽t(yī)病名， 如原治療胃痛，現(xiàn)擬增加慢性淺表性胃炎等；（2）原為輔助治療藥，申報(bào)修訂為治療藥 （取消“輔助治療”字樣）；（3）擴(kuò)大適應(yīng)范圍，如原用于治療中風(fēng)急性期治療，擬增加 用于恢復(fù)期或后遺癥期的治療；（4）擴(kuò)大適應(yīng)人群或增加用于特定人群，前者如增加兒 童用藥，后者如抗輻射藥說明書中增加“用于飛行員”等。 4.申請?jiān)黾有碌倪m應(yīng)癥的一般技術(shù)要求：應(yīng)有充分的立題依據(jù)、藥效學(xué)和毒理實(shí)驗(yàn)支持 以及臨床研究確證。 藥效學(xué)及毒理研究的一般要求： 增加適應(yīng)癥，須有充分可靠的藥效學(xué)試驗(yàn)基礎(chǔ)。用于治療，須建立治療性實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物模 型，而不能用預(yù)防性實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停辉炷r(shí)間須足夠長，應(yīng)以公認(rèn)的療效較好的藥為陽性對 照藥。劑量設(shè)置須有依據(jù)。通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，明確量效關(guān)系，并初步提出擬定臨床劑量 。若擬定的臨床劑量或用藥療程超過了原有適應(yīng)癥的單次用藥最大劑量或療程，則需考 慮由此帶來的安全性問題，故還應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的毒理研究。必要時(shí)，尚需進(jìn)行動(dòng)物的藥代 動(dòng)力學(xué)研究。 臨床研究： 新適應(yīng)癥在國內(nèi)外均未批準(zhǔn)，則臨床研究應(yīng)按創(chuàng)新藥的要求。 若擬定的臨床劑量未超過原有適應(yīng)癥的單次用藥最大劑量，在保證安全的前題下，首先 應(yīng)進(jìn)行劑量探索試驗(yàn)，從小劑量開始，設(shè)計(jì)多個(gè)劑量進(jìn)行臨床試驗(yàn)，通過劑量探索試驗(yàn) ，篩選出臨床有效劑量。然后，以此劑量，再進(jìn)行擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證療效及 安全性。若擬定的臨床劑量超過了原有適應(yīng)癥的單次用藥最大劑量，則還須首先進(jìn)行工 期臨床的耐受性試驗(yàn)，初步確定劑量安全范圍；在此范圍內(nèi)進(jìn)行劑量探索試驗(yàn)，篩選出 臨床有效劑量；然后，再進(jìn)行擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證療效及安全性。 4、變更藥品規(guī)格 資料要求： 1.藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件 2.證明性文件：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照、 中藥品種保護(hù)情況檢索報(bào)告單原件 3.修訂的藥品說明書樣稿（附詳細(xì)修訂比較說明） 4.修訂的藥品包裝標(biāo)簽樣稿（附詳細(xì)修訂比較說明） 5.藥學(xué)研究資料：處方、工藝、質(zhì)控（質(zhì)量對比）、穩(wěn)定性、包材 6.現(xiàn)場考察報(bào)告表 7.省所檢驗(yàn)報(bào)告（3批） 8.藥品實(shí)樣 注意事項(xiàng)： 1.僅中藥增加薄膜包衣、中藥各種丸劑間改變的需要提供現(xiàn)場考核表并進(jìn)行現(xiàn)場考察。 2.變更含義：增加、減少、改變。改薄膜衣、素片、糖衣片按增加規(guī)格申報(bào)；糖衣改薄 膜衣，規(guī)格項(xiàng)中應(yīng)提供包薄膜衣后的片重規(guī)格。 3.增加規(guī)格品種目前暫不要求提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 4.大蜜丸與濃縮丸：因大蜜丸與濃縮丸兩者工藝不同，在化學(xué)成分上具有一定差別，因 此在打粉制丸的基礎(chǔ)上增加濃縮丸不應(yīng)按增加規(guī)格申報(bào)，參照注冊管理辦法附件一注冊 分類9進(jìn)行申報(bào)。 5.對處方中含有馬兜鈴酸的藥材的品種，應(yīng)慎重考慮其安全性方面的隱患，在沒有取得 足以支持其安全性的資料時(shí)，不宜申報(bào)增加規(guī)格。 6.如中保檢索單的時(shí)間在國家局受理資料時(shí)已超過6個(gè)月，需重新進(jìn)行中保檢索，故企業(yè) 應(yīng)注意時(shí)間差問題。 7.藥物制劑的規(guī)格，是根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)、機(jī)體因素及方便用藥等綜合因素 而規(guī)定確立的，是客觀的、科學(xué)的，而非主觀的、隨意的。在沒有充分理論依據(jù)及臨床 試驗(yàn)支持的基礎(chǔ)上，不應(yīng)隨意改變。因此申請變更制劑規(guī)格應(yīng)有科學(xué)、合理的依據(jù)。另 外，在單純變更規(guī)格的補(bǔ)充申請中不應(yīng)對已批準(zhǔn)的用法用量及適應(yīng)癥進(jìn)行改變，如須改 變用法用量及適應(yīng)癥應(yīng)同時(shí)提出進(jìn)行臨床研究申請，待批準(zhǔn)臨床研究后，進(jìn)行規(guī)范的隨 機(jī)對照的臨床試驗(yàn)，當(dāng)其結(jié)果能夠表明安全有效性后，方能批準(zhǔn)上市。目前申報(bào)資料中 常見以下幾種情況，難以獲得批準(zhǔn)： （1）規(guī)格過大，超過一次用量： 注射液（大輸液及小針劑）、粉針劑其規(guī)格應(yīng)符合國家藥品管理當(dāng)局核準(zhǔn)的說明書中一 次給藥劑量，但有些研制單位開發(fā)時(shí)未注意此問題，如某藥一次用量為1g，原有規(guī)格為 100ml:1g，但申報(bào)規(guī)格為200ml:2g，此規(guī)格無法一次應(yīng)用，分次使用會(huì)帶來劑量不準(zhǔn)或 者藥品質(zhì)量可能發(fā)生改變等問題。 （2）規(guī)格過小，小于一次用量： 增加規(guī)格的輸液品種，其規(guī)格不應(yīng)小于國家藥品管理當(dāng)局核準(zhǔn)的說明書中規(guī)定的用法用 量中一次給藥量，規(guī)格小于一次給藥量藥物劑量不夠難以發(fā)揮療效或者增加污染的機(jī)率 。如某藥用量為兒童10mg/kg/次，原規(guī)格為250ml:0.1g，現(xiàn)申報(bào)增加50ml:20mg規(guī)格，此 用量已低于新生兒治療所需劑量，無法應(yīng)用，如多瓶連續(xù)使用會(huì)使污染幾率增加。 （3）以臨床非規(guī)范用藥方法作為增加規(guī)格的依據(jù)： 增加規(guī)格的品種，應(yīng)以國家藥品管理當(dāng)局核準(zhǔn)的說明書中對用法用量的規(guī)定為依據(jù)，如 用法用量發(fā)生改變，一般需進(jìn)行相應(yīng)的藥理、毒理、藥代及臨床研究，而不能按簡單的 增加規(guī)格品種申報(bào)。如某抗生素類藥，說明書中用法用量為一次1g，每6小時(shí)一次，但研 制單位申報(bào)規(guī)格為2g／支，每12小時(shí)一次，理由為某些臨床單位在臨床應(yīng)用時(shí)按每次2g 給藥，每日二次，而從此類藥物藥代特點(diǎn)分析，因其半衰期短，由四次給藥改為二次給 藥難以維持藥效，臨床雖有單位在應(yīng)用，但屬不規(guī)范用藥，該用法用量未經(jīng)臨床研究證 明其安全和有效，不能作為增加規(guī)格的依據(jù)。 （4）藥物濃度改變 增加規(guī)格的輸液品種，如藥物濃度發(fā)生改變，有可能影響到品種的安全有效性。原則上 ，已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請?jiān)黾右?guī)格，藥物濃度應(yīng)保持與原規(guī)格產(chǎn)品一致。 （5）部分增加規(guī)格申請是為了小兒服用方便，故改為較小規(guī)格包裝。值得注意的是，很 多這類申請的品種，其原規(guī)格的標(biāo)準(zhǔn)和說明書中并未推薦可以用于兒童，其改為小規(guī)格 后說明書增加了兒童的用法用量，如果未有臨床研究資料的支持是不妥的。兒童因?yàn)槠?疾病的特點(diǎn)及對藥物的反應(yīng)均可能與成人不同，其用藥有其特殊的規(guī)律性。一般來講， 原說明書中無兒童用法用量者，多無兒童用藥的研究數(shù)據(jù)，因此不能在未進(jìn)行臨床研究 的情況下推薦兒童應(yīng)用。 5、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料 資料要求： 1.藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件 2.證明性文件：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照 3.修訂的藥品說明書樣稿（附詳細(xì)修訂比較說明）* 4.修訂的藥品包裝標(biāo)簽樣稿（附詳細(xì)修訂比較說明）* 5.藥學(xué)研究資料：處方、工藝、質(zhì)控（質(zhì)量對比）、穩(wěn)定性、包材 6.省所檢驗(yàn)報(bào)告（3批） 7.藥品實(shí)樣 *項(xiàng)指如有修改的應(yīng)當(dāng)提供 注意事項(xiàng): 藥品注冊申報(bào)時(shí)應(yīng)提供的輔料相關(guān)資料： 1.藥品注冊申報(bào)資料中應(yīng)提供所使用輔料的合法來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)資料。如國產(chǎn)輔 料可提供批準(zhǔn)生產(chǎn)的證明文件、購買發(fā)票、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)單位出廠檢驗(yàn)報(bào)告或 申報(bào)單位自檢報(bào)告。進(jìn)口輔料應(yīng)提供《進(jìn)口藥品注冊證》、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、口岸藥檢所檢驗(yàn)報(bào) 告或生產(chǎn)企業(yè)自檢報(bào)告。對于目前國內(nèi)尚無藥用規(guī)格的著色劑、矯味劑，口服制劑中可 使用符合食用要求的食品添加劑。 2.制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的輔料，應(yīng)提供原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、制定的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、制定依據(jù)、檢驗(yàn)報(bào)告書 。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)本著使用安全，質(zhì)量可控的原則。 3.在制劑處方篩選資料中應(yīng)明確各輔料的作用，說明選用及用量依據(jù)。輔料的選用應(yīng)符 合劑型對輔料的一般要求，并應(yīng)注意有關(guān)配伍禁忌等方面的問題。對非常規(guī)使用的輔料 ，更應(yīng)詳細(xì)說明選用及用量依據(jù)，并提供相關(guān)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 4.輔料若改變給藥途徑或用量超過常規(guī)用量，應(yīng)提供安全性方面的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 ，證明在此途徑或用量下使用的安全性。 5.制劑中一般不應(yīng)使用有藥理活性的輔料。如使用有一定藥理活性的輔料，應(yīng)明確其顯 示藥理活性的量，其用量應(yīng)控制在該量之下。 6.對于需按新輔料申報(bào)注冊的輔料品種，應(yīng)按照有關(guān)新輔料注冊的要求申請注冊，提供 相應(yīng)的申報(bào)資料。 6、修改藥品生產(chǎn)工藝 資料要求： 1.藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件 2.證明性文件：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照 3.修訂的藥品說明書樣稿（附詳細(xì)修訂比較說明） 4.修訂的藥品包裝標(biāo)簽樣稿（附詳細(xì)修訂比較說明） 5.藥學(xué)研究資料：處方、工藝、質(zhì)控（質(zhì)量對比）、穩(wěn)定性、包材 6.藥理毒理研究資料 (#) 7.臨床研究資料 (#) 8.現(xiàn)場考察報(bào)告表 9.省所檢驗(yàn)報(bào)告（3批） 10.藥品實(shí)樣 注意事項(xiàng)： 1.#項(xiàng)說明:改變藥品生產(chǎn)工藝的，其生產(chǎn)工藝的改變不應(yīng)導(dǎo)致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，中 藥、生物制品必要時(shí)應(yīng)當(dāng)提供藥效、急性毒性試驗(yàn)的對比試驗(yàn)資料，根據(jù)需要也可以要 求完成至少100對隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。如果工藝的改變足以導(dǎo)致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變,應(yīng) 參照附件一注冊分類10進(jìn)行申報(bào)。 2..從《藥品注冊管理辦法》及注冊司2003年2月8日在網(wǎng)上有關(guān)此問題的答疑中，可...
藥品補(bǔ)充申請申報(bào)指南