食品毒理學基本知識與安全性評價概述
食品毒理學基本知識與安全性評價概述 第一節(jié) 概述 一、毒理學的歷史沿革及其發(fā)展 毒理學（toxicology）是一門既老又新的學科，是研究化學、物理、生物等因素對機 體負面影響的科學。其起源可追溯到數(shù)千年前，古代人類應用動物毒汁或植物提取物用 以狩獵、戰(zhàn)爭或行刺，如我國用作箭毒的烏頭堿就已經(jīng)為毒理學的形成奠定了基礎。隨 著歐洲工業(yè)生產(chǎn)的發(fā)展，勞動環(huán)境的惡化，發(fā)生了各種職業(yè)中毒。學者們在研究職業(yè)中 毒過程中促進了毒理學的發(fā)展。20世紀50年代由于社會生產(chǎn)的快速發(fā)展，大量化學物進 入人類環(huán)境，這些外源化學物對生物界、尤其是對人類的巨大負面效應引起了關注，如 震驚世界的反應停事件、水俁病事件、TCDD污染以及多種化學物的致癌作用等等，使毒 理學研究有了長足的進步，此后化學物中毒機理的研究也伴隨著生物學、化學與物理學 的發(fā)展而廣泛展開，以至目前毒理學從不同領域、不同角度、不同深度形成了眾多的、 交叉的毒理學分支學科。食品毒理學是現(xiàn)代毒理學的一門分支學科。 二、基本概念 1、毒理學：經(jīng)典毒理學是研究化學物質(zhì)的測定、事故、特性、效應和調(diào)節(jié)的中毒有 害作用機理和保護作用的一門學問。主要研究內(nèi)容是外源性化學物的有害作用及機理。 現(xiàn)代毒理學是研究環(huán)境物理、化學和生物因素對生物體毒作用性質(zhì)、量化機理和防治措 施。 2、衛(wèi)生毒理學(hygienic toxicology)：是從衛(wèi)生學角度，利用毒理學的概念和方法，研究人類生產(chǎn)和生活可能接 觸的環(huán)境因素（理化和生物因素）對機體的生物學作用，特別是毒性損害作用及其機理 和防治措施的科學。為工業(yè)毒理學、環(huán)境毒理學、食品毒理學的統(tǒng)稱。也是毒理學的一 個分支學科。 3、食品毒理學：應用毒理學方法研究食品中可能存在或混入的有毒、有害物質(zhì)對人 體健康的潛在危害及其作用機理的一門學科；包括急性食源性疾病以及具有長期效應的 慢性食源性危害；涉及從食物的生產(chǎn)、加工、運輸、儲存及銷售的全過程的各個環(huán)節(jié)， 食物生產(chǎn)的工業(yè)化和新技術的采用，以及對食物中有害因素的新認識。食品毒理學的研 究方法包括： ①生物試驗采用各種哺乳動物、水生動物、植物、昆蟲、微生物等，但常用的仍是哺 乳動物，如小鼠、大鼠、狗、家兔、豚鼠和猴等。可采用整體動物、離體的動物臟器、 組織、細胞、亞細胞甚至DNA進行。 ②人群和現(xiàn)場調(diào)查, 即采用流行病學和衛(wèi)生學調(diào)查的方法，根據(jù)已有的動物實驗結果和環(huán)境因素如化學物的 性質(zhì)，選擇適當?shù)闹笜?，觀察生態(tài)環(huán)境變化和受試因素接觸人群的因果關系、劑量一反 應關系。 4、毒物：在一定條件下，較小劑量就能夠?qū)ι矬w產(chǎn)生損害作用或使生物體出現(xiàn)異 常反應的外源化學物稱為毒物。食物中的毒物來源有：天然的或食品變質(zhì)后產(chǎn)生的毒素 等、環(huán)境污染物、農(nóng)獸藥殘留、生物毒素、以及食品接觸所造成的污染。 5、外源化學物（xenobiotics）：是存在于外界環(huán)境中，而能被機體接觸并進入體內(nèi) 的化學物；它不是人體的組成成分，也不是人體所需的營養(yǎng)物質(zhì)。近來，確切的概念應 稱為“外來生物活性物質(zhì)”。 6、毒性：是指外源化學物與機體接觸或進入體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的 相對能力，或簡稱為損傷生物體的能力。也可簡述為外源化學物在一定條件下?lián)p傷生物 體的能力。 7、“三致”作用：指致突變、致畸、致癌作用。 三、表示毒效應的常用指標 1、半數(shù)致死量(median lethal dose，LD50)： 較為簡單的定義是指引起一群受試對象50%個體死亡所需的劑量。因為LD50并不是實驗測 得的某一劑量，而是根據(jù)不同劑量組而求得的數(shù)據(jù)。故精確的定義是指統(tǒng)計學上獲得的 ，預計引起動物半數(shù)死亡的單一劑量。LD50的單位為mg/kg體重，LD50的數(shù)值越小，表示 毒物的毒性越強；反之，LD50數(shù)值越大，毒物的毒性越低。 毒理學最早用于評價急性毒性的指標就是死亡，因為死亡是各種化學物共同的、最嚴 重的效應，它易于觀察，不需特殊的檢測設備。長期以來，急性致死毒性是比較、衡量 毒性大小的公認方法。LD50在毒理中是最常用于表示化學物毒性分級的指標。因為劑量 —反應關系的“S”型曲線在中段趨于直線，直線中點為50%，故LD50值最具有代表性。LD5 0值可受許多因素的影響，如動物種屬和品系、性別、接觸途徑等，因此，表示LD50時， 應注明動物種系和接觸途徑。雌雄動物應分別計算，并應有95%可信限。 2、絕對致死劑量（absolute lethal dose，LD100）：指某實驗總體中引起一組受試動物全部死亡的最低劑量。 3、最小致死劑量（minimal lethal dose，MLD或MLC或LD01）：指某實驗總體的一組受試動物中僅引起個別動物死亡的劑量 ，其低一檔的劑量即不再引起動物死亡。 4、最大耐受劑量（maximal tolerance dose，MTD或LD0或LC0）：指某實驗總體的一組受試動物中不引起動物死亡的最大劑量。 5、最小有作用劑量(minimal effective dose) 或稱閾劑量或閾濃度：是指在一定時間內(nèi)，一種毒物按一定方式或途徑與機體接觸，能 使某項靈敏的觀察指標開始出現(xiàn)異常變化或使機體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量， 也稱中毒閾劑量。 6、最大無作用劑量(maximal no-effective dose) ：是指在一定時間內(nèi)，一種外源化學物按一定方式或途徑與機體接觸，用最靈敏 的實驗方法和觀察指標，未能觀察到任何對機體的損害作用的最高劑量，也稱為未觀察 到損害作用的劑量。最大無作用劑量是根據(jù)亞慢性試驗的結果確定的，是評定毒物對機 體損害作用的主要依據(jù)。 四、劑量、劑量—效應和劑量—反應關系 劑量：既可集體接觸化學物的量，或在實驗中給予機體受試物的量，又可指化學毒物 被吸收的倆量或在體液和靶器官中的量。大小意味著生物體接觸毒物的多少，是決定毒 物對機體造成損害的最主要的因素。 效應：即生物學效應，指機體在接觸一定劑量的化學物后引起的生物學改變。生物學 效應一般具有強度性質(zhì)，為量化效應或稱計量資料。例如，有神經(jīng)性毒劑可抑制膽堿酯 酶，酶活性的高低則是以酶活性單位來表示的。效應用于敘述在群體中發(fā)生改變的強度 時，往往用測定值的均數(shù)來表示。 反應：指接觸一定劑量的化學物后，表現(xiàn)出某種生物學效應并達到一定強度的個體在 群體中所占的比例，生物學反應常以“陽性”、“陰性”并以“陽性率”等表示，為質(zhì)化效應 或稱計數(shù)資料。例如，將一定量的化學物給予一組實驗動物，引起50％的動物死亡，則 死亡率為該化學物在此劑量下引起的反應。 “效應”僅涉及個體，即一個動物或一個人；而“反應”則涉及群體，如一組動物或一群 人。效應可用一定計量單位來表示其強度；反應則以百分率或比值表示。 劑量-反應關系, 是指不同劑量的毒物與其引起的質(zhì)化效應發(fā)生率之間的關系。劑量- 反應關系是毒理學的重要概念，如果某種毒物引起機體出現(xiàn)某種損害作用，一般就存在 明確的劑量反應關系（過敏反應例外）。劑量反應關系可用曲線表示，不同毒物在不同 條件下引起的反應類型是不同的。 [pic] 第二節(jié) 毒物在體內(nèi)的生物轉運與生物轉化 一、毒物生物轉運及概念 外源化學物與機體接觸、吸收、分布和排泄的過程稱為生物轉運；外源化學物由機體 接觸到入血液的過程稱為吸收；通過血流分散到全身組織細胞中為分布；在組織細胞中 ，外源化學物經(jīng)各種酶系的催化，發(fā)生化學結構與物理性質(zhì)的變化的這一過程稱為代謝 。代謝產(chǎn)物和一部分未經(jīng)代謝的母體化學物排除體外的過程為排泄。 外源化學物的吸收：一毒物的吸收途徑主要是胃腸道，呼吸道和皮膚，在毒理學實驗 中有時也利用皮下注射，靜脈注射，肌肉注射和腹腔注射等方法使毒物被吸收。食品毒 理學中，經(jīng)消化道吸收是主要的途徑，小腸是主要吸收部位。 影響胃腸道吸收的因素 （1）外源化學物的性質(zhì)　一般說來，固體物質(zhì)且在胃腸中溶解度較低者，吸收差； 脂溶性物質(zhì)較水溶性物質(zhì)易被吸收；同一種固體物質(zhì)，分散度越大，與胃腸道上皮細胞 接觸面積越大，吸收越容易；解離狀態(tài)的物質(zhì)不能借助簡單擴散透過胃腸粘膜而被吸收 或吸收速度極慢。 （2）機體方面的影響　胃腸蠕動情況 、胃腸道充盈程度 、胃腸道酸堿度、胃腸道同時存在的食物和外源化學物、某些特殊生理狀況 外源化學物排泄 排泄是外源化學物及其代謝產(chǎn)物由機體向外轉運的過程，是機體物質(zhì)代謝過程中最后 一個重要環(huán)節(jié)。排泄的主要途徑是腎臟，隨尿排出；其次是經(jīng)肝、膽通過消化道，隨糞 便排出；揮發(fā)性化學物還可經(jīng)呼吸道，隨呼出氣排出。 二、生物轉化 （一）基本概念：外源化學物通過不同途徑被吸收進入體內(nèi)后，將發(fā)生一系列化學變 化并形成一些分解產(chǎn)物或衍生物，此種過程稱為生物轉化或代謝。肝臟是機體內(nèi)最重要 的代謝器官，未經(jīng)肝臟的生物轉化作用而直接分布至全身，對機體的損害作用相對較強 。 外源化學物的生物轉化過程分兩項反應： 第一相反應主要包括氧化、還原和水解； 第二相反應主要為結合反應, 結合反應指化學物經(jīng)第一相反應形成的中間代謝產(chǎn)物與某些內(nèi)源化學物的中間代謝產(chǎn)物 相互結合的反應過程。 絕大多數(shù)外源化學物在第一相反應中無論發(fā)生氧化、還原或水解反應，最后必須進行 結合反應排出體外。結合反應首先通過提供極性基團的結合劑或提供能量ATP而被活化， 然后由不同種類的轉移酶進行催化，將具有極性功能基團的結合劑轉移到外源化學物或 將外源化學物轉移到結合劑形成結合產(chǎn)物。結合物一般將隨同尿液或膽汁由體內(nèi)排泄。 常見有葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙?；被峄?、谷胱甘肽化、甲基化。 www.3722.cn 中國最龐大的數(shù)據(jù)庫下載 第三節(jié) 毒作用機制 一、直接損傷作用。如強酸或強堿可直接造成細胞和皮膚粘膜的結構破壞，產(chǎn)生損傷 作用。 二、受體配體的相互作用與立體選擇性作用，產(chǎn)生特征性生物學效應。 三、干擾易興奮細胞膜的功能。毒物可以多種方式干擾易興奮細胞膜的功能，例如， 有些海產(chǎn)品毒素和蛤蚌毒素均可通過阻斷易興奮細胞膜上鈉通道而產(chǎn)生麻痹效應。 四、干擾細胞能量的產(chǎn)生。通過干擾碳水化合物的氧化作用以影響三磷酸腺苷（ATP ）的合成。例如，鐵在血紅蛋白中的化學性氧化作用，由于亞硝酸鹽形成了高鐵血紅蛋 白而不能有效地與氧結合。 五、與生物大分子（蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)）結合。毒物與生物大分子相互作用主要方 式有兩種，一種是可逆的，一種是不可逆的。如底物與酶的作用是可逆的，共價結合形 成的加成物是不可逆的。 六、膜自由基損傷①膜脂質(zhì)過氧化損害。②蛋白質(zhì)的氧化損害。③DNA的氧化損害。 七、細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)。正常情況下，細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)是由質(zhì)膜Ca2+轉位酶和細胞內(nèi)鈣 池系統(tǒng)共同操縱控制的。細胞損害時，這一操縱過程紊亂可導致Ca2+內(nèi)流增加，導致維 持細胞結構和功能的重要大分子難以控制的破壞。 八、選擇性細胞死亡。這種毒性作用是相當特異的。例如，高劑量錳可引起腦部基底 神經(jīng)節(jié)多巴胺能細胞損傷，產(chǎn)生的神經(jīng)癥狀幾乎與帕金森氏病難以區(qū)分。在胎兒發(fā)育的 某一階段給孕婦服用止吐藥物“反應停”，由于胚胎細胞毒性，使早期肢芽生成細胞丟失 ，而造成出生時嬰兒缺肢畸形。 九、體細胞非致死性遺傳改變。毒物和DNA的共價結合也可以通過引發(fā)一系列變化而 致癌。 十、影響細胞凋亡。凋亡是在細胞內(nèi)外因素作用下激活細胞固有的DNA編碼的自殺程 序來完成的，又稱為程序性死亡。細胞凋亡是基因表達的結果，受細胞內(nèi)外因素的調(diào)節(jié) ，如果這一調(diào)控失衡，就會引起細胞增殖及死亡平衡障礙。細胞凋亡在多種疾病的發(fā)生 中具有重要意義。例如，腫瘤的發(fā)生，病毒感染和愛滋病關系，組織的衰老和退行性病 變以及免疫性疾病，病毒感染性疾病的發(fā)病機理都與凋亡有密切關系。如果受損傷的細 胞不能正確啟動凋亡機制，就有可能導致腫瘤。 4. 毒物的毒效應 一、急性毒性 指機體一次給予受試化合物，低毒化合物可在24小時內(nèi)多次給予，經(jīng)吸入途徑和急性 接觸，通常連續(xù)接觸4小時，最多連續(xù)接觸不得超過24小時。在短期內(nèi)發(fā)生的毒效應。食 品毒理學研究的途徑主要是經(jīng)口給予受試物，方式包括① 灌胃 ② 喂飼 ③ 吞咽膠囊等。 急性毒性研究的目的，主要是探求化學物的致死劑量，以初步評估其對人類的可能毒 害的危險性。再者是求該化學物的劑量- 反應關系，為其它毒性實驗打下選擇染毒劑量的基礎。 （一）急性致死毒性實驗：最常用的指標是LD50，它與LD100、LD0等相比有更高的重 現(xiàn)性；是一個質(zhì)化反應，而不能代表受試化合物的急性中毒特性。急性毒性分級標準并...
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