藥品生產(chǎn)疑難解答800問(wèn)
藥品生產(chǎn)疑難解答800問(wèn) 以下信息整理自廣東省食品藥品監(jiān)督管理局 1 化工產(chǎn)品如氫氧化鈉、亞硫酸氫鈉按藥典標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格,但非藥用級(jí)是否即可以投生產(chǎn), 如果不可以,做為鋪料需要辦什么手續(xù)嗎？如果送省所檢驗(yàn),是否只要送一批,還是批批送 檢？另外設(shè)備、方法、產(chǎn)品生產(chǎn)工藝等不變的情況下,清潔驗(yàn)證是否只需做一次就夠了, 還是每年都要做呢？多謝。 答:原料藥生產(chǎn)使用的原材料相對(duì)寬松,但制劑的原輔料已經(jīng)在藥典上有的品種,必須是 藥用級(jí)別或有批準(zhǔn)文號(hào)的產(chǎn)品,沒有上藥典的產(chǎn)品可使用食用級(jí)別,但要有產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。其它產(chǎn)品按藥典規(guī)定執(zhí)行。任何的驗(yàn)證都必須做三次才有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2 我公司現(xiàn)正準(zhǔn)備申報(bào)膏劑車間GMP認(rèn)證,按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》申請(qǐng) 與審查中(三)藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理自查情況(包括企業(yè)概況及歷史沿革情況、生產(chǎn)和 質(zhì)量管理情況,證書期滿重新認(rèn)證企業(yè)軟、硬件條件的變化情況,前次認(rèn)證不合格項(xiàng)目的 改正情況)的要求。是不是說(shuō)自查內(nèi)容中一定要有“前次認(rèn)證不合格項(xiàng)目的改正情況”？ 答:對(duì),必須有前次,包括上次認(rèn)證以來(lái)所有藥監(jiān)部門的檢查整改情況。 3 我們現(xiàn)在需要設(shè)計(jì)噴霧劑車間,噴霧劑車間是屬于非無(wú)菌制劑嗎？生產(chǎn)環(huán)境的潔凈級(jí)別應(yīng) 該是1萬(wàn)？還是10萬(wàn)？ 答:噴霧劑通常屬于非無(wú)菌制劑,如果是外用藥用藥,用于非創(chuàng)傷皮膚使用,30萬(wàn)級(jí)即可, 如果是用于創(chuàng)傷皮膚或口腔給藥,則需要十萬(wàn)級(jí)以上。 4 統(tǒng)一換發(fā)的藥品生產(chǎn)許可證,是不是生產(chǎn)范圍中原寫有的劑型沒有通GMP認(rèn)證,在這次換證 時(shí)生產(chǎn)范圍中就會(huì)刪除其沒有通過(guò)認(rèn)證的范圍?(例如:原證寫有大容量,小容量,口服劑, 凍干粉。而現(xiàn)通過(guò)GMP證的只有小容量和口服劑,那此次換證時(shí)生產(chǎn)范圍內(nèi)是不是只寫小 容量和口服劑嗎?) 答:大容量注射劑如果是舊范圍,將按規(guī)定取消范圍,新增范圍則予保留。 5 對(duì)于回顧性再驗(yàn)證有沒有次數(shù)及時(shí)間的限定? 答:沒有次數(shù)限制,但有時(shí)間要求,通常再驗(yàn)證規(guī)定為一年,對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比較在的設(shè)備,如空調(diào) 系統(tǒng)的高效過(guò)濾通常定為半年。 6 GMP規(guī)定,應(yīng)該按照處方量的100％投料。對(duì)此應(yīng)該如何理解？這里的100％投料是指:1、 按照原料的主藥的含量、水分、折算后,每次換算成100％投料？即:如果,我的原料含量 為99％的話,我投料應(yīng)該是:處方量/99％嗎？此種情況每次要變具體的投料重量。2、符 合原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料,都按100％處理,都投處方量。此種情況,每次投料量固定。請(qǐng) 問(wèn),哪種理解應(yīng)該更準(zhǔn)確呢？ 答:第一個(gè)操作比較適合生產(chǎn)要求,因?yàn)樯a(chǎn)中的產(chǎn)品規(guī)格通常是含量規(guī)格,如片劑,則以 一片藥品的主藥含量為規(guī)格,用換算后的100%理論需要原料投料,生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品規(guī)格才 符合要求。生產(chǎn)的藥品具有本品原有的均一性、含量和效價(jià)、質(zhì)量和純度。按處方配制 的藥品,保證其活性成份含量不低于100％標(biāo)示量或規(guī)定量。 7 GMP規(guī)定,應(yīng)該按照處方量的100％投料。對(duì)此應(yīng)該如何理解？這里的100％投料是指:1、 按照原料的主藥的含量、水分、折算后,每次換算成100％投料？即:如果,我的原料含量 為99％的話,我投料應(yīng)該是:處方量/99％嗎？此種情況每次要變具體的投料重量。2、符 合原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料,都按100％處理,都投處方量。此種情況,每次投料量固定。哪 種理解應(yīng)該更準(zhǔn)確呢 答:第一個(gè)操作比較適合生產(chǎn)要求,因?yàn)樯a(chǎn)中的產(chǎn)品規(guī)格通常是含量規(guī)格,如片劑,則以 一片藥品的主藥含量為規(guī)格,用換算后的100%理論需要原料投料,生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品規(guī)格才 符合要求。生產(chǎn)的藥品具有本品原有的均一性、含量和效價(jià)、質(zhì)量和純度。按處方配制 的藥品,保證其活性成份含量不低于100％標(biāo)示量或規(guī)定量。 8 無(wú)菌原料藥用鋁桶是否可以重復(fù)使用？為什么？ 答:不可以重復(fù)使用?；厥盏漠a(chǎn)品不符合GMP要求,另一方面對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品存在比較大的質(zhì) 量管理風(fēng)險(xiǎn)。 9 除標(biāo)簽、說(shuō)明書外如何界定按標(biāo)簽類管理的物料？只有品名、規(guī)格、商標(biāo)而沒有用法用 量等內(nèi)容的包材(如大箱、鋁箔)可否不按標(biāo)簽類物料管理？ 答:小盒也屬于按標(biāo)簽管理的物料。大箱、無(wú)印刷的鋁箔按普通物料管理即可。 10 批生產(chǎn)記錄是不是一定要有一定總的批生產(chǎn)指令,我公司實(shí)際情況無(wú)法做到一開始就給定 一個(gè)總的批號(hào),批包裝記錄時(shí)就有一個(gè)總的批包裝指令。這種情況,實(shí)際生產(chǎn)要如何做,是 每個(gè)工序下生產(chǎn)指令還是象傳統(tǒng)先給定一個(gè)批號(hào)再進(jìn)行生產(chǎn),或者只要將該最終批號(hào)的相 關(guān)工序記錄整理一塊和批包裝記錄裝訂起來(lái)成一個(gè)批的批生產(chǎn)記錄？ 你公司的操作與GMP要求相左,不符合要求。沒有批生產(chǎn)指令就不能生產(chǎn),沒有生產(chǎn)批號(hào) 不能有批指令,這樣不符合規(guī)范。需要繼續(xù)學(xué)習(xí)法規(guī)及培訓(xùn)。 11 中藥廠對(duì)購(gòu)回的中藥材質(zhì)管部自已經(jīng)過(guò)鑒定后可作為標(biāo)本嗎？負(fù)責(zé)中藥標(biāo)本鑒定的人必 須具備哪些資格,我公司員工具有中藥專業(yè)本科學(xué)歷,但職稱是工程師,他具體中藥標(biāo)本鑒 別的資格嗎？ 答:對(duì)于企業(yè)內(nèi)部使用的標(biāo)本,目前法規(guī)上沒有明確的規(guī)定,有經(jīng)驗(yàn)的老藥工、中藥學(xué)的 工程技術(shù)人員都可認(rèn)為適合。 12 境外公司(美國(guó))在中國(guó)投資建藥廠,除需要通過(guò)美國(guó)fda認(rèn)證外,是否需要通過(guò)我國(guó)的GMP 認(rèn)證(建成后其所生產(chǎn)的藥品全部銷往美國(guó),不在中國(guó)銷售使用)! 答:領(lǐng)取我國(guó)《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須通過(guò)中國(guó)的GMP認(rèn)證,對(duì)于以中間體 出去的原料廠則由企業(yè)根據(jù)情況來(lái)決定。 13 建設(shè)廠外車間,提出變更生產(chǎn)許可證的時(shí)間,應(yīng)該在申請(qǐng)廠房驗(yàn)收前,還是廠房驗(yàn)收后,還 是做替代料生產(chǎn)前申請(qǐng)。 答:申請(qǐng)驗(yàn)收時(shí)同時(shí)提出申請(qǐng),驗(yàn)收合格后由藥監(jiān)部門依法進(jìn)行變更。 14 我公司采購(gòu)了一批原料,檢驗(yàn)成分及含量符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn),但內(nèi)外包裝標(biāo)簽沒有打產(chǎn)品批準(zhǔn) 文號(hào),經(jīng)查該廠確實(shí)生產(chǎn)了此批原料,請(qǐng)問(wèn)此原料該怎樣處理??? 答:你廠的供應(yīng)商考核標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)貨制度是怎樣制定的？如果不符合規(guī)定可按退貨處理。 15 有關(guān)藥品生產(chǎn)日期和批號(hào)確定問(wèn)題,國(guó)家一直沒有指導(dǎo)意見,企業(yè)做法多種多樣,生產(chǎn)日期 有采用投料日期或中間日期或成品日期,批號(hào)有采用投料日期或中間日期或成品日期或流 水號(hào)。我個(gè)人意見是,因?yàn)楫a(chǎn)品有效期的確定是在產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)從成品日開始計(jì)算的,而生 產(chǎn)包裝上的有效期是按生產(chǎn)日期推算的,所以我認(rèn)為生產(chǎn)日期應(yīng)以出成品日計(jì),批號(hào)應(yīng)以 成品日或流水號(hào)計(jì)。請(qǐng)指導(dǎo)一下！ 答:批:為以限定數(shù)量的原材料、包裝材料或應(yīng)用單個(gè)工藝、或系列工藝制備的藥品,具 有同質(zhì)性。有時(shí)需將批分為一定數(shù)量的亞批,這些亞批最后合并為具有同質(zhì)性最終藥品批 。在終末滅菌情況下,批量由滅菌柜的容量所決定。在連續(xù)生產(chǎn)中,藥品批必須與生產(chǎn)限 定的工序相對(duì)應(yīng),與其同質(zhì)性的要求相一致。批量既可定義為固定的數(shù)量,也可為固定時(shí) 間內(nèi)生產(chǎn)的數(shù)量。批號(hào):在標(biāo)簽、批記錄和相應(yīng)分析證明等中,唯一鑒別批特性的清晰數(shù) 字和文字的結(jié)合體。批與生產(chǎn)日期的聯(lián)系,但不是必定聯(lián)系,可用流水號(hào)進(jìn)行。但生產(chǎn)日 期要求相對(duì)嚴(yán)格,生產(chǎn)日通常是這樣進(jìn)行,原料藥以精烘包日期為生產(chǎn)日期,制劑以投料日 期為生產(chǎn)日期,生物制品通常是一連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程,原料與制劑很難分別,一般以純化后的活 性物質(zhì)日期為生產(chǎn)日期。上述是一個(gè)參考,關(guān)鍵對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行考察,保證藥品 安全。 16 有一些作為化工原料進(jìn)口的輔料,其質(zhì)量?jī)?yōu)于國(guó)產(chǎn)的藥用級(jí)輔料,工廠進(jìn)廠檢驗(yàn)也按《中國(guó) 藥典》進(jìn)行檢驗(yàn),符合規(guī)定。這種情況下如果工廠使用進(jìn)口輔料,是否與法規(guī)不相符。工廠 應(yīng)如何操作？ 答:進(jìn)口的輔料必須取得進(jìn)口注冊(cè)證后方能使用。 17 我公司準(zhǔn)備開展GMP車間的建設(shè),要立項(xiàng)嗎？若要,貴局辦事指南中沒有相關(guān)規(guī)定。若不要 ,GMP初審怎么辦理？ 答:已經(jīng)取消立項(xiàng),專業(yè)設(shè)計(jì)-施工-驗(yàn)收-認(rèn)證-投產(chǎn)。 18 食品原輔料的有效期是多久？哪里能夠查到像油類、色素類、提取物、植物粉末類保健 食品的原輔料的有效期。 答:食品標(biāo)準(zhǔn)由技術(shù)監(jiān)督管,可以向他們查詢。 19 我公司的許可證換證資料已上報(bào),可現(xiàn)在公司營(yíng)業(yè)執(zhí)照企業(yè)類型由原來(lái)的“合資經(jīng)營(yíng)”變更 為“有限責(zé)任公司”,請(qǐng)問(wèn)藥品生產(chǎn)許可證變更該怎么辦？ 答:按正常程序申請(qǐng)變更。 20 我想問(wèn)一下:生產(chǎn)無(wú)菌原料藥的設(shè)備比如干燥機(jī),怎樣清潔才能達(dá)到無(wú)菌的要求？ 答:清潔方法很多。但直接接觸藥品的設(shè)備在清潔后還必須滅菌。 21 一方藥品生產(chǎn)企業(yè)委托另一方生產(chǎn)一個(gè)藥品,這委托方還能進(jìn)行生產(chǎn)嗎？ 答:如果符合GMP條件,并取得證書,同樣可以生產(chǎn)。 22 目前有一個(gè)膏藥生產(chǎn)企業(yè)在河南,但為健字號(hào),未取得藥品注冊(cè)及生產(chǎn)資格,我想在廣東辦 一個(gè)生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)此膏藥產(chǎn)品,請(qǐng)問(wèn)該如何辦理？ 答:應(yīng)先辦理藥品注冊(cè)。 23 增加廠外車間,應(yīng)該在什么時(shí)候提出變更生產(chǎn)許可證的申請(qǐng),需要準(zhǔn)備什么資料。 答:完成新車間建設(shè)后申請(qǐng),申請(qǐng)要求見我局辦事指南中的“《藥品生產(chǎn)許可證》變更事項(xiàng) ”。 24 質(zhì)量管理部門是否履行評(píng)價(jià)原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩(wěn)定性,為確定物料貯存期、藥 品有效期提供數(shù)據(jù)的責(zé)任。每年每品種至少留1批進(jìn)行質(zhì)量穩(wěn)定性評(píng)估。上面提到的“質(zhì) 量穩(wěn)定性評(píng)估”的具體要求是什么？是必須象“長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)”一樣的作試驗(yàn)嗎？還是可 以僅僅作“加速穩(wěn)定性試驗(yàn)”？或者是兩者之外還可以設(shè)定新的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)方案？ 答:與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)一樣,對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)估,包括外觀、含量、相關(guān)物質(zhì)等的評(píng) 價(jià),為藥品有效期提供數(shù)據(jù),是質(zhì)量管理的一個(gè)重要職責(zé)。 25 關(guān)于原料的有效期,是按原料廠家生產(chǎn)日期起,直至制劑廠家投入生產(chǎn)嗎？需要考慮制劑 的有效期嗎？另外,我們公司有些季節(jié)性的品種,最后一批剩下的原料比工藝規(guī)程所需的 量多了或少了約5％或,可否一次性投進(jìn)去？(在總混工序加強(qiáng)驗(yàn)證) 答:1、按現(xiàn)行法規(guī),有效期算到制劑投料日期,不需要考慮其它問(wèn)題。2、SOP是怎樣制定 ,就怎樣執(zhí)行。 26 十萬(wàn)級(jí)的工作服可以降級(jí)(比如在三十萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū))清洗,消毒,整理嗎？ 答:1、應(yīng)設(shè)置不同潔凈區(qū)使用的工作服清洗、整理、存放的洗衣間。2、300,000級(jí)的潔 凈工作服可在非潔凈室(區(qū))洗衣房?jī)?nèi)洗滌、干燥、整理。3、100,000級(jí)以上(含100,000 級(jí))區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室(區(qū))內(nèi)洗滌、干燥、整理,必要時(shí)按要求滅菌。4、10, 000級(jí)以上無(wú)菌操作區(qū)使用的工作服應(yīng)在10,000級(jí)洗衣間清洗、并經(jīng)滅菌后送入無(wú)菌區(qū)操 作。 27 我們現(xiàn)在由于生產(chǎn)規(guī)模擴(kuò)大,打算在倉(cāng)庫(kù)區(qū)域分出一部分,按照內(nèi)包裝的要求,建立一個(gè)那 包裝車間,不知道這樣是否違反GMP要求,能否實(shí)施？ 答:認(rèn)證完成的車間,必須按申報(bào)的平面圖生產(chǎn),如果對(duì)生產(chǎn)及產(chǎn)品有影響的變更,必須停 產(chǎn)情況下進(jìn)行改造,必要時(shí)需要重新認(rèn)證。 28 請(qǐng)問(wèn),我公司正在建設(shè)廠外車間,請(qǐng)問(wèn)應(yīng)先申請(qǐng)變更生產(chǎn)許可證,還是先申請(qǐng)GMP認(rèn)證。 答:先申請(qǐng)變更生產(chǎn)許可證,后申請(qǐng)GMP認(rèn)證。 29 我廠是原料藥生產(chǎn)廠家,本打算在今年12月底進(jìn)行四個(gè)原料藥品種的GMP認(rèn)證工作,故正在 準(zhǔn)備資料先進(jìn)行許可證變更。但根據(jù)廠的統(tǒng)一部署,認(rèn)證時(shí)間可能推遲到2006年1月份,那 時(shí)許可證已經(jīng)換了新證,我的問(wèn)題是:四個(gè)原料藥品種在換證資料申報(bào)時(shí),我廠已經(jīng)作為新 增生產(chǎn)范圍上報(bào),那么新的許可證是否含有這四個(gè)品種的生產(chǎn)范圍。如果不含,我們明年 申請(qǐng)GMP認(rèn)證是用舊許可證申請(qǐng)變更還是等拿到新的許可證后再申請(qǐng)變更,如果拿到新許 可證再申請(qǐng)變更,在時(shí)間上可能來(lái)不及,我們應(yīng)如何操作。 答:如果是今年剛?cè)〉梦奶?hào)的品種,則可按新增范圍品種,新證將予保留。否則按文件規(guī) 定處理。 30 請(qǐng)問(wèn)我們藥廠已有膠囊劑的生產(chǎn)范圍(已過(guò)GMP認(rèn)證),能否申請(qǐng)緩釋膠囊、避孕藥膠囊的 仿制？ 答:緩釋膠囊可以,避孕藥膠囊則不行,需要獨(dú)立的車間。 31 最近提到收載入"藥典標(biāo)準(zhǔn)"的提取物是可以作為商品流通,如果是部頒標(biāo)準(zhǔn)或其他國(guó)家標(biāo) 準(zhǔn)呢? 答:我國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)可以,含部標(biāo)。 32 多肽類凍干制劑可否在凍干粉針劑(頭孢菌素類)GMP車間生產(chǎn)？與原產(chǎn)品共用一條生產(chǎn)線 ？ 答:不可以。 33 某公司的許可證號(hào)為“粵hzzz———”,其生產(chǎn)范圍指的是哪些劑型？ 答:許可證編號(hào)上只是標(biāo)明生產(chǎn):化學(xué)藥-H、中藥-Z、生物制品-S、原料-y、制劑- z等的類別,不標(biāo)示具體生產(chǎn)范圍。 34 采購(gòu)的中藥提取物有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或是地標(biāo)的能否使用呢？ 答:收載入藥典標(biāo)準(zhǔn)的提取物是可以作為商品流通,如:冬青油等,我省南海就有一家專門 生產(chǎn)藥用油及提取物的專業(yè)廠家。 35 我公司擬生產(chǎn)一中藥制劑,其中藥提取物準(zhǔn)備外購(gòu),供方為外省一取得藥品生產(chǎn)許可證的 企業(yè),不知可否,需要什么手續(xù) 答:中藥提取物沒有標(biāo)準(zhǔn)的,不能購(gòu)買,但可以委托加工,跨省的需要國(guó)家局審批。 36 退貨產(chǎn)品重新銷售是否要再全檢。 答:此問(wèn)題比較復(fù)雜,不是所有的退貨都能銷售。但重新銷售,必須經(jīng)檢驗(yàn),由授權(quán)人簽字 后放行。 37 我們現(xiàn)在只有片劑、膠囊劑的GMP證書...
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